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ポリマー医薬の基礎と原理 医薬品にポリマーを付加することでどんなメリットが得られるのか、簡単にご紹介しております。 薬理作用 低分子医薬と同様、巨大な生体分子も人体の排出作用の中に組み込まれ、薬剤の体内濃度は急速に減少します。したがって治療の効果を十分に得るためには、濃度を保つために投薬を複数回行う必要があります。 ポリマー医薬がドラッグデリバリーおよび薬物動態特性を向上させるのに有用な理由としては、腎排出と免疫反応による除去を抑えることができることにあります。これにより、薬剤の消失速度が非常に緩やかになり、より長く薬剤を体内にとどめておくことが可能になるのです。 図1. 投薬からの経過時間と体内濃度の関係 1) 分解を防ぎ、免疫機構の攻撃を防ぐ ポリマーが薬剤の表面を覆い、免疫機構の攻撃から守ります。マクロファージによる取り込みを防ぎ、抗体、プロテアーゼ、その他分解酵素による認識を妨げ薬剤が体内で分解・代謝されることなく効能を発揮することができます。 2) 排出を防ぐ ポリアミノ酸、PEG、PAS等のポリマーは水和しやすいという性質があります。流体力学半径が糸球体毛細血管半径より大きくなるよう鎖長デザインを調整すれば、腎臓から排出されることなく、体内により長く留まります。 図2. PEG化された薬剤の流体力学半径と毛細血管の模式図 参考文献 ▷ The dawning era of polymer therapeutics; R. Duncan; Nat Rev Drug Discov 2003; 2: 347-360. ▷ PEGylation, successful approach to drug delivery; F. M. Veronese and G. Pasut; Drug Discovery Today 2005; 10: 1451-1458. doi:10.1016/ S1359-6446(05)03575-0 ▷ Poly(ethylene glycol)-Prodrug Conjugates: Concept, Design, and Applications; S. S. Banerjee, N. Aher, R. Patil and J. Khandare; J Drug Deliv. 2012; 2012: 17. doi:10.1155/2012/103973 ▷ Poly(ethylene glycol) in Drug Delivery: Pros and Cons as Well as Potential Alternatives; K. Knop, R. Hoogenboom, D. Fischer and U. S. Schubert; Angew Chem. Int. Ed. 2010; 49: 6288-6308. doi:10.1002/ anie.200902672 ▷ PEGylation - The Magic Wand. Turning Proteins and other Biopharmaceuticals into Super Performing Block Busters; T. Bruckdorfer; PharManufacturing 2007; 1: 34-41. ▷ Cancer siRNA therapy by tumor selective delivery with ligand-targeted sterically stabilized nanoparticle; R. M. Schielers, A. Ansari, J. Xu.,Q. Zhou, Q. Tang, G. Storm, G. Molema, P. Y. Lu, P. V. Scaria and M.C. Woodle; Nucleic Acids Res 2004; 32: e149. doi:10.1093/nar/gnh140 ▷ Tumor-targeted gene therapy: strategies for the preparation of ligand– polyethylene glycol–polyethylenimine/DNA complexes; M. Ogris, G. Walker, T. Blessing, R. Kircheis, M. Wolschek and E. Wagner; J Control Release 2003; 91: 173-181. doi:10.1016/S0168-3659(03)00230-X ▷ Novel polymeric micelles for hydrophobic drug delivery based on biodegradable poly(hexyl-substituted lactides); T. Trimaille, K. Mondon, R. Gurny and M. Möller; Int J Pharm 2006; 319: 147-154. doi:10.1016/j.ijpharm.2006.03.036 ▷ PEGylated antibodies and antibody fragments for improved therapy: a review; A. P. Chapman; Adv Drug Deliv Rev 2002; 54: 531-545. doi:10.1016/S0169-409X(02)00026-1 ▷ Chemistry for peptide and protein PEGylation; M. J. Roberts, M. D. Bentley and J. M. Harris; Adv Drug Deliv Rev 2002; 54: 459-476. doi:10.1016/S0169-409X(02)00022-4 ▷ Peptide and protein PEGylation: a review of problems and solutions; F. M. Veronese; Biomaterials 2001; 22: 405-417. doi:10.1016/S0142-9612(00)00193-9. ▷ Functionalization of poly(ethylene glycol) and monomethoxy- poly(ethylene glycol); A. F. Bückmann, M. Morr and G. Johansson; Makromol Chem 1981; 182: 1379-1384. doi:10.1002/ macp.1981.021820509 ▷ New, easily removable poly(ethylene glycol) supports for the liquid- phase method of peptide synthesis; V. N. R. Pillai, M. Mutter, E. Bayer and I. Gatfield; J Org Chem 1980; 45: 5364-5370. doi:10.1021/ jo01314a032 ▷ Synthesis and characterization of poly(ethylene glycol) derivatives; J. M. Harris, E. C. Struck, M. G. Case, M. S. Paley, M. Yalpani, J. M. Van Alstine and D. E. Brooks; J Polym Sci Polym Chem Edn 1984; 22: 341- 352. doi:10.1002/pol.1984.170220207 ▷ Attachment of drugs to polyethylene glycols; S. Zalipsky, C. Gilon and A. Zilkha; Eur Polym J 1983; 19: 1177-1183. doi:10.1016⁄0014- 3057(83)90016-2 ▷ Alteration of immunological properties of bovine serum albumin by covalent attachment of polyethylene glycol; A. Abuchowski, T. van Es,N.C. Palczuk and F. F. Davis; J Biol Chem 1977; 252: 3578-81. ▷ Process design for large-scale purification of formate dehydrogenase fromcandida boidinii by affinity partition; A. Cordes and M.-R. Kula; J Chromat 1986; 376: 375-384. doi:10.1016/S0378-4347(00)80853-1 ▷ Chemical modification of horseradish peroxidase with ethanal- methoxypolyethylene glycol: Solubility in organic solvents, activity, and properties; P. Wirth, J. Souppe, D. Tritsch and J.-F. Biellmann; Bioorg Chem 1991; 19: 133-142. doi:10.1016⁄0045-2068(91)90029-O ▷ The Synthesis of Substituted Methoxy-Poly(Ethyleneglycol) Derivatives Suitable for Selective Protein Modification; T. P. Kogan; Synthetic Comm 1992; 22: 2417-2424. doi:10.1080⁄00397919208019100

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オキサゾリン-2-オンを経由するCα-アミノ酸合成

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アセトアミドマロン酸を経由する特殊なα-アミノ酸合成

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ペプトイドとN-アルキル化ペプチドの構造と特徴

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