ポリグルタミン酸

概要

ポリグルタミン酸(PGA)は生体適合性および生分解性を持ち、ポリマー医薬におけるビルディングブロックや、ミセル作成などで用いられ、広くその性質を知られているポリマーの一つです。これらの性質は治療からイメージングまで、広く活用されています。さらに例を挙げると、PaclitaxelをPGAに付加した薬剤：Opaxio™はPGAとパクリタキセルの複合体で、卵巣がんの維持療法向けの医薬品として臨床試験フェーズ3の段階にあり、また悪性脳腫瘍に対するオーファン医薬品として認可をFDAより受けています。

非常に多くの官能基を持つPGAをより確実に、また分子量をコントロールしながら分散を小さく合成するため、N-カルボキシ無水物に対して開環重合反応を用います。さらに、PGAが持つ酸部位を重合後に修飾することで、それぞれ直交な反応性を持つ側鎖を導入することが可能です。反応部位として、マレイミド、チオール、アルキン、アジドなどを用いれば薬剤やマーカー、ターゲットとの結合分子と特異的に反応させることができます。また、PGAにPEGを導入することで、PGAの持つ電荷による相互作用を抑制することができます。

特徴

ドラッグデリバリーにおける理想的なポリマーとは、以下のような特徴を持つものを指します。

1. 体内に過剰に蓄積することをさけるため、適切な分子量と生分解性を持つこと
2. 薬物動態特性が調節できるよう、分子量の分散が少なく均一であること
3. 適切にターゲット器官への分布、蓄積がされるよう長く体の中にとどまること(高分子量が望ましい)
4. 多くの種類の薬剤が導入できるよう、様々な官能基に対応できること

現在市場に出回っているポリマー医薬のほとんどに、N-(2-ヒドロキシプロピル)メタクリルアミド(HPMA)のコポリマーやPEGが用いられており、最近になってPGAが用いられるようになってきました。

PEGやHPMAは体内に残りやすいため、多量摂取が必要となったときにライソゾーム病を発症する恐れがあります。PGAは生体適合性と生分解性を持ち、多様な官能基に対応しているため触媒化学から細胞工学まで幅広く応用されています。

このような点からもPGAは、新規のナノ医薬開発において有望視されている素材です。前述のPaclitaxelとの複合体や、片岡らによって合成されたPEGとのブロックコポリマー(NK105,NK-6004等)などはすでに臨床試験段階にあります。近年、応用の幅は着々と広がっており、組織再生などにも用いられています。

PGAはその適用可能範囲の広さから、多剤併用療法、個別化治療に一役買う存在となるでしょう。

通常ポリグルタミン酸は N -カルボキシ無水物の開環重合によって得られます。これまでに豊富な種類のアミノ酸と合成手法を駆使した様々なポリペプチドが報告されてきましたが、そのほとんどの手法において精緻なポリペプチドを再現性良く合成することは難しいものでした。大量に合成するとなれば尚更です。

これらの制限を克服し、PGAおよびPGAをベースにしたブロックポリマーのグラムスケールでの重合を可能にするのがリビング重合です。この合成法を駆使し、Iris社では N-カルボキシ無水物の重合においてより大きい重合度(n)とより低い分子量分散度( D )を達成しました。多様な末端基を持つポリマーの合成が可能になったことで、より多くの種類の分子量、側鎖、官能性末端基を持つポリペプチドをご提供いたします。

PGA - 最新の汎用ポリマー (DDS、細胞工学、センシング、触媒、ナノ医薬)

ポリグルタミン酸は生体適合性及び生分解性を持ち、多様な分子と結合可能なポリペプチドです。Iris社独自の技術を用いたリビング重合により合成されたPGAは他と一線を画す品質を保証します。さらに重合後に修飾を行うことで、多官能性のポリマーを合成することが可能です。

PGAはその多様な官能基に対する許容性から、バイオ医薬を開発する際において低分子および巨大分子のどちらにも対応可能な汎用性のあるポリマーとして利用できます。

応用例

以下の論文では水に対し難溶のペプトイド化合物に対し、PGAを付与することで水溶性と膜透過性を付与することに成功しています。

参考文献

▷ Modulation of Cellular Apoptosis with Apoptotic Protease-Activating Factor 1 (Apaf-1) Inhibitors; L. Mondragón, M. Orzáez, G. Sanclimens, A. Moure, A. Armiñán, P. Sepúlveda, A. Messeguer, M. J. Vicent and E. Pérez-Payá; J Med Chem 2008; 51: 521-529. doi:10.1021/jm701195j

薬剤デリバリーと放出 - 多剤併用療法への応用を目指して

重合後に修飾を行うことで、例えば選択性の高い化学反応として知られるクリック反応に用いるアジドとアルキンのような官能基を付与することが可能です。例に示すように、ペプチドのような大きい分子を導入することも可能となっています。

Paclitaxelは細胞障害性抗がん剤として広く用いられていますが、抗血管新生作用を示すことでも知られています。しかしながら、重篤な副作用を引き起こしてしまうことから本来の効能を発揮することは難しいと言われていました。

PGAとPaclitaxelの複合体はターゲティング能こそ向上は見られなかったものの、膜透過性と効果の保持性については向上が見られました。さらにRGDのペプチドを付与した場合に、腫瘍上皮細胞および内皮細胞に過剰発現するα_vβ₃インテグリンに対するターゲティング能が向上することが確認されました。

参考文献

▷ Integrin-assisted drug delivery of nano-scaled polymer therapeutics bearing paclitaxel; A. Eldar-Boock, K. Miller, J. Sanchis, R. Lupu, M. J. Vicent and R. Satchi-Fainaro; Biomaterials 2011; 32: 3862-3874. doi:10.1016/j.biomaterials.2011.01.073

両末端官能性PGAの応用：個別化医療へ

PGAは多剤併用療法に理想的なポリマーと言えます。すでに利用されている例もありますが、両末端に官能基を持つ多官能性の誘導体が続々開発されています。

製品一覧

ベースポリマー

*n*Bu-PGA

Azide-PGA

Aldehyde-PGA

Prg-PGA

コポリマー

*n*Bu-PGA-Azide(10)

*n*Bu-PGA-Azide(20)

*n*Bu-PGA-Prg(10)

*n*Bu-PGA-Prg(20)

*n*Bu-PGA-mPEG(10)

*n*Bu-PGA-mPEG(20)

*n*Bu-PGA-hyd(10)

*n*Bu-PGA-hyd(20)

参考文献

▷ Polymer-doxycycline conjugates as fibril disrupters: An approach towards the treatment of a rare amyloidotic disease; I. Conejos-Sánchez, I. Cardoso, M. Oteo-Vives, E. Romero-Sanz, A. Paul, A. R. Sauri, M. A. Morcillo, M. J. Saraiva and M. J. Vicent; J Control Release 2015; 198: 80-90. doi:10.1016/j.jconrel.2014.12.003

▷ Reduction Sensitive Poly(l-glutamic acid) (PGA)-Protein Conjugates Designed for Polymer Masked–Unmasked Protein Therapy; M. Talelli and M. J. Vicent; Biomacromolecules 2014; 15: 4168-4177. doi:10.1021/bm5011883

▷ Overcoming the PEG-addiction: well-defined alternatives to PEG, from structure-property relationships to better defined therapeutics; M. Barz, R. Luxenhofer, R. Zentel and M. J. Vicent; Polymer Chemistry 2011; 2: 1900-1918. doi:10.1039/c0py00406e

▷ Modulation of Cellular Apoptosis with Apoptotic Protease-Activating Factor 1 (Apaf-1) Inhibitors; L. Mondragón, M. Orzáez, G. Sanclimens, A. Moure, A. Armiñán, P. Sepúlveda, A. Messeguer, M. J. Vicent and E. Pérez-Payá; J Med Chem 2008; 51: 521-529. doi:10.1021/jm701195j

▷ Integrin-assisted drug delivery of nano-scaled polymer therapeutics bearing paclitaxel; A. Eldar-Boock, K. Miller, J. Sanchis, R. Lupu, M. J. Vicent and R. Satchi-Fainaro; Biomaterials 2011; 32: 3862-3874. doi:10.1016/j.biomaterials.2011.01.073

▷ Polymer–drug conjugates as nano-sized medicines; F. Canal, J.Sanchis and M. J. Vicent; Curr Opin Biotechnol 2011; 22: 894-900.doi:10.1016/j.copbio.2011.06.003

▷ Methodologies for preparation of synthetic block copolypeptides: materials with future promise in drug delivery; T. J. Deming; Adv Drug Deliv Rev 2002; 54: 1145-1155. doi:10.1016/S0169-409X(02)00062-5

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▷ Poly (amino acid) micelle nanocarriers in preclinical and clinical studies; Y. Matsumura; Adv Drug Deliv Rev 2008; 60: 899-914. doi:10.1016/j.addr.2007.11.010

▷ Preclinical and clinical studies of anticancer agent-incorporating polymer micelles; Y. Matsumura and K. Kataoka; Cancer Sci 2009; 100: 572-579. doi:10.1111/j.1349-7006.2009.01103.x

▷ Accumulation of sub-100 nm polymeric micelles in poorly permeable tumours depends on size; H. Cabral, Y. Matsumoto, K. Mizuno, Q. Chen, M. Murakami, M. Kimura, Y. Terada, M. R. Kano, K. Miyazono, M. Uesaka, N. Nishiyama and K. Kataoka; Nat Nano 2011; 6: 815-823. doi:10.1038/nnano.2011.166

▷ Uniting Polypeptides with Sequence-Designed Peptides: Synthesis and Assembly of Poly(γ-benzyl l-glutamate)-b-Coiled-Coil Peptide Copolymers; H. R. Marsden, J.-W. Handgraaf, F. Nudelman, N. A. J. M. Sommerdijk and A. Kros; J Am Chem Soc 2010; 132: 2370-2377.doi:10.1021/ja909540a

▷ Polymer-drug conjugates: Recent development in clinical oncology; C. Li and S. Wallace; Adv Drug Deliv Rev 2008; 60: 886-898. doi:10.1016/j.addr.2007.11.009

▷ Synthesis and Biological Evaluation of a Polyglutamic Acid–Dopamine Conjugate: A New Antiangiogenic Agent; C. Fante, A. Eldar-Boock, R. Satchi-Fainaro, H. M. I. Osborn and F. Greco; J Med Chem 2011; 54: 5255-5259. doi:10.1021/jm200382r

▷ Über die Isomerie der Carbäthoxyl-glycyl glycinester; H. Leuchs and W. Manasse; Ber Dt Chem Ges 1907; 40: 3235-3249. doi:10.1002/cber.19070400387

▷ Über die Glycin-carbonsäure; H. Leuchs; Ber Dt Chem Ges 1906; 39: 857-861. doi:10.1002/cber.190603901133 

▷ Über die Anhydride von α-Amino-N-carbonsäuren und die von α-Aminosäuren; H. Leuchs and W. fteiger; Ber Dt Chem Ges 1908; 41: 1721-1726. doi:10.1002/cber.19080410232

▷ Nano-Odontology: Nanostructured Assemblies for Endodontic Regeneration; F. Fioretti, C. Mendoza-Palomares, M. C. Avoaka-Boni, J. Ramaroson, S. Bahi, L. Richert, F. ftranier, N. Benkirane-Jessel and Y. Haikel; J Biomed Nanotech 2011; 7: 471-475. doi:10.1166/jbn.2011.1312

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▷ Polypeptides and 100 Years of Chemistry of α-Amino Acid N-Carboxyanhydrides; H. R. Kricheldorf; Angew Chem. Int. Ed. 2006; 45: 5752-5784. doi:10.1002/anie.200600693

▷ Synthesis of nearly monodisperse polystyrene-polypeptide block copolymers via polymerisation of N-carboxyanhydrides; I. Dimitrov and H. Schlaad; Chem Commun 2003; 7: 2944-2945

▷ Synthesis of well-defined polypeptide-based materials via the ring- opening polymerization of alpha-amino acid N-carboxyanhydrides; N. Hadjichristidis, H. Iatrou, M. Pitsikalis and G. Sakellariou; Chem Rev 2009; 109: 5528-78. doi:10.1021/cr900049t.

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▷ Peptide-Based Polymer Therapeutics; A. Duro-Castano, I. Conejos- Sánchez and M. Vicent; Polymers 2014; 6: 515-551. doi:10.3390/ polym6020515

▷ Do HPMA copolymer conjugates have a future as clinically useful nanomedicines? A critical overview of current status and future opportunities; R. Duncan and M. J. Vicent; Adv Drug Deliv Rev 2010; 62: 272-282. doi:10.1016/j.addr.2009.12.005