モジュラー合成 - ペプトイドの温和な条件での固相合成

概要

多数の反応および合成手法がアルキル化アミンの合成に採用されており、これらはペプトイドを生成するためにも使用可能です[16]。

これらはイミンの還元[17; 18; 19; 20]、アミドの還元[21; 22]、ハロゲン化物による直接アルキル化[5; 23]、スルホン酸[24; 25; 26]またはトシラートを用いた置換[27]、またはエポキシドの開環[28; 29; 30; 31]などの様々なアプローチを含みます。


これらの反応経路のうち、次のような利点からこの章では2つの反応経路が選択されています:


1. サブモノマーを利用したモジュラー合成により実現する、膨大な数の化合物

2. 直行する保護基による追加の官能基の導入

3. 温和な実験条件:加熱または特別な機器の必要なし

4. 固相合成での短い反応時間:自動合成に適したメソッド

5. 固相合成で用いられる合成戦略との互換性

6. シンプルな反応物質:手頃なコストでスケールアップすることが可能

抗菌活性を有するペプトイド - ペプチドハイブリッド化合物のNMR構造(オレンジ色:N -アルキル化グリシン)
図.1 抗菌活性を有するペプトイド - ペプチドハイブリッド化合物のNMR構造(オレンジ色:N -アルキル化グリシン)
ペプトイドが挿入される位置によって、α-ヘリックスペプチドの構造が変化します。水素結合が減るため、構造の柔軟性が向上します。

サブモノマー法を用いた N-置換グリシン合成


ノシル基で保護されたアミノ酸を用いる N-置換グリシン合成


ノシル基で保護されたアミノ酸を経由するペプトイド合成

参考文献

[16] N-alkylation reactions and indirect formation of amino functionalities in solid-phase synthesis; C. A. Olsen, H. Franzyk and J. W. Jaroszewski; Synthesis-Stuttgart 2005; 2631-2653. [17] Solid-Phase Synthesis and Biological Properties of Psi-[Ch2nh] Pseudopeptide Analogs of a Highly Potent Somatostatin Octapeptide; Y. Sasaki, W. A. Murphy, M. L. Heiman, V. A. Lance and D. H. Coy; Journal of Medicinal Chemistry 1987; 30: 1162-1166. [18] Solid-Phase Synthesis of Peptides Containing the Ch2nh Peptide- Bond Isostere; Y. Sasaki and D. H. Coy; Peptides 1987; 8: 119-121. [19] Synthesis Using a Fmoc-Based Strategy and Biological-Activities of Some Reduced Peptide-Bond Pseudopeptide Analogs of Dynorphin a(1); J. P. Meyer, P. Davis, K. B. Lee, F. Porreca, H. I. Yamamura and V. J. Hruby; Journal of Medicinal Chemistry 1995; 38: 3462-3468. [20] Novel Gly building units for backbone cyclization: synthesis and incorporation into model peptides; S. Gazal, G. Gellerman and C. Gilon; Peptides 2003; 24: 1847-1852. [21] Solid phase synthesis of N-alkyl sulfonamides; S. M. Dankwardt, D. B. Smith, J. A. Porco and C. H. Nguyen; Synlett 1997: 854-856. [22] Highly versatile synthesis of Polyamines by Ns-strategy on a novel trityl chloride resin; T. Kan, H. Kobayashi and T. Fukuyama; Synlett 2002; 1338-1340. [23] Synthesis of an array of amides by aluminium chloride assisted cleavage of resin-bound esters; D. R. Barn, J. R. Morphy and D. C. Rees; Tetrahedron Letters 1996; 37: 3213-3216. [24] Expedient solid-phase synthesis of putative beta-turn mimetics incorporating the i+1, i+2, and i+3 sidechains; A. A. Virgilio, S. C. Schürer and J. A. Ellman; Tetrahedron Letters 1996; 37: 6961-6964. [25] Novel inhibitors of alpha 4 beta 1 integrin receptor interactions through library synthesis and screening; A. J. Souers, A. A. Virgilio, S. S. Schürer, J. A. Ellman, T. P. Kogan, H. E. West, W. Ankener and P. Vanderslice; Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 1998; 8: 2297- 2302. [26] Identification of a potent heterocyclic ligand to somatostatin receptor subtype 5 by the synthesis and screening of beta-turn mimetic libraries; A. J. Souers, A. A. Virgilio, A. Rosenquist, W. Fenuik and J. A. Ellman; Journal of the American Chemical Society 1999; 121: 1817- 1825. [27] Amino acid-azetidine chimeras: synthesis of enantiopure 3-substituted azetidine-2-carboxylic acids; Z. Sajjadi and W. D. Lubell; Journal of Peptide Research 2005; 65: 298-310. [28] Efficient solid-phase synthesis of beta-aminosubstituted piperidinols; G. Rossé, F. Ouertani and H. Schröder; Journal of Combinatorial Chemistry 1999; 1: 397-401. [29] Combinatorial chemistry. Preparation of phenoxypropanolamines; W. M. Bryan, W. F. Huffman and P. K. Bhatnagar; Tetrahedron Letters 2000; 41: 6997-7000. [30] Parallel solid-phase synthesis and structural characterization of a library of highly substituted chiral 1,3-oxazolidines; M. R. Tremblay, P. Wentworth, G. E. Lee and K. D. Janda; Journal of Combinatorial Chemistry 2000; 2: 698-709. [31] Modular synthesis and preliminary biological evaluation of stereochemically diverse 1,3-dioxanes; J. C. Wong, S. M. Sternson, J. B. Louca, R. Hong and S. L. Schreiber; Chemistry & Biology 2004; 11: 1279-1291.