ペプトイドとN-アルキル化ペプチド

構造と特徴

アミド結合はペプチドのアミノ酸間の主な構成要素で、非常に多くのビルディング・ブロックとの組み合わせによる生物学的および化学的な手法により、無限に近い種類の新規の優れた特性を持つ材料だけでなく、生物学的な活性を有する物質の迅速な合成を可能にします。

しかし、ペプチド結合にはそのプロセスを妨げる酵素分解に対する不安定性うあ生体膜および生体内のバリアを構造を保ったまま通過できないという重大な欠点があり、研究開発を経て上市されるまでに壁として立ちふさがります。

ペプチドの優れた生物学的活性を保持、もしくは改善しながらこれらの欠点を克服する一つの方法に、自然界でも使用されてきたアミド結合のアルキル化があります。

より立体的に遮蔽されたアミド結合を形成することで酵素によるタンパク質分解に対する安定性を増大させます。

また一方で、極性を持ち、水素結合を形成するアミドプロトンをアルキル基に置き換えることで膜透過性が改善されます。

さらに、 N-アルキル基は剛性を高め、立体配座空間を少なくすることで受容体への選択性を改善することができるため、望ましくない副作用を回避することができます[1;2;3]。

ペプチドからペプトイドへの変換
図.1 ペプチドからペプトイドへの変換
ペプトイドは本来アキラルなグリシンからなる化合物を指していましたが、近年では N-メチル化および N-アルキル化ペプチドのことも含みます。

ペプトイドという言葉は、1990年代初頭にBartlettと共同研究者によって、 N-置換グリシンのオリゴマーのことを指すようになりましたが[4; 5]、これより以前にも例は存在していました。

もともとペプトイドは、単純なアキラルな試薬を用いてモジュラー合成により非常に多くの種類のビルディングブロックを用いて高速かつ効率的な合成を可能にするために設計されており、アミド結合の修飾によって酵素的安定性が増加し、立体中心が失われるため、ペプトイドは対応するペプチドよりも自由度の大きいコンホメーションを有します。


今日ではペプトイドという言葉は、 N-アルキル化された単一または複数のアミド結合を有する任意のペプチドを含む化合物まで、より広い範囲に適用されており、 N-メチルペプチド[6]にまで拡大されています。

数多く存在するペプトイドおよび N-アルキルペプチドのアプリケーションは、多くの異なる治療分野での研究にリンクしており、これらの化合物の中で最もよく知られた例としては天然物シクロスポリンA(図2.)が挙げられます。

免疫抑制剤として1970年代から使用され、初めて心臓移植を可能したということでも有名ですが、おそらくそれ以上に有名なのは経口投与可能な修飾されたペプチドであるということです[7; 8; 9; 10; 11]。


ペプトイドは、抗菌性ペプチド(Antimicrobial Peptide, AMP)と同様の抗菌活性を有する上にペプチドに比べて高い安定性と生物学的利用能を有することが見出されており[12]、またハンチントン病のような難病の潜在的治療薬としても期待されています[13]。

革新的かつ安定した合成方法と改良された試薬や幅広いビルディングブロックが入手可能になったことで、最近ではこれらの化合物を用いた研究が発展するとともに、多くの関心が寄せられています(図2.、[14; 15 ])。

ペプトイドとN-メチル化されたペプチドモチーフを含有する環状ペプチド
図.2 ペプトイドと N-メチル化されたペプチドモチーフを含有する環状ペプチド

上段:シクロスポリンAの構造式とNMRによる立体構造測定の結果[8]

下段左:高い細胞透過性を有するペプチド-ペプトイドハイブリッド化合物

下段右:経口摂取可能な N-メチル化ソマトスタチン類縁体。NHの水素とカルボニル基の酸素が引き合うため、非極性溶媒中では特に水素結合を形成しやすい傾向にあります。

モジュラー合成 - ペプトイドの温和な条件での固相合成

サブモノマー法を用いた N-置換グリシン合成


ノシル基で保護されたアミノ酸を用いる N-置換グリシン合成


ノシル基で保護されたアミノ酸を経由するペプトイド合成

固相合成を用いたペプチドの修飾および合成戦略

参考文献(ペプトイドのページで共通です。)

[1] Synthesis of N-Alkylated Peptides; C. Gilon, M. A. Dechantsreiter, F. Burkhart, A. Friedler and H. Kessler; Houben-Weyl: Methods of Organic Chemistry 2003; E 22c: 215-271. [2] A conformationally frozen peptoid boosts CXCR4 affinity and anti- HIV activity; O. Demmer, A. O. Frank, F. Hagn, M. Schottelius, L. Marinelli, S. Cosconati, R. Brack-Werner, S. Kremb, H. J. Wester and H. Kessler; Angew Chem Int Ed Engl 2012; 51: 8110-8113. doi:10.1002/ anie.201202090. [3] New, potent, and selective peptidic oxytocin receptor agonists; K. Wisniewski, S. Alagarsamy, R. Galyean, H. Tariga, D. Thompson, B. Ly, H. Wisniewska, S. Qi, G. Croston, R. Laporte, P. J. Rivière and C. D. Schteingart; Journal of Medicinal Chemistry 2014; 57: 5306-5317. doi:10.1021/jm500365s. [4] (a) Peptoids: a modular approach to drug discovery; R. J. Simon, R. S. Kania, R. N. Zuckermann, V. D. Huebner, D. A. Jewell, S. Banville, S. Ng, L. Wang, S. Rosenberg, C. K. Marlowe and et al.; Proc Natl Acad Sci U S A 1992; 89: 9367-9371. [4] (b) Design, Synthesis, Assembly, and Engineering of Peptoid Nanosheets; Ellen J. Robertson, Alessia Battigelli, Caroline Proulx, Ranjan V. Mannige, Thomas K. Haxton, Lisa Yun, Stephen Whitelam, and Ronald N. Zuckermann; Acc. Chem. Res., Article ASAP 2016; DOI: 10.1021/acs.accounts.5b00439. [5] (a) Efficient Method for the Preparation of Peptoids [Oligo(NSubstituted Glycines)] by Submonomer Solid-Phase Synthesis; R. N. Zuckermann, J. M. Kerr, S. B. H. Kent and W. H. Moos; Journal of the American Chemical Society 1992; 114: 10646-10647. [5] (b) Solid-phase Submonomer Synthesis of Peptoid Polymers and their Self-Assembly into Highly-Ordered Nanosheets. Tran, H.; Gael, S.L.; Connolly, M.D.; Zuckermann, R.N.; J. Vis. Exp. 2011; 57: e3373. DOI: 10.3791/3373; http://www.jove.com/video/3373. [6] Macrocyclic Peptoids: N-Alkylated Cyclopeptides and Depsipeptides; L. Wessjohann, C. K. Z. Andrade, O. E. Vercillo and D. G. Rivera; Targets in Heterocyclic Systems: Chemistry and Properties 2006; 10: viii + 360 pp. doi:10.1021/ja801048k. [7] Cyclosporin-a, a Peptide Metabolite from Trichoderma-Polysporum (Link Ex Pers) Rifai, with a Remarkable Immunosuppressive Activity; A. Ruegger, M. Kuhn, H. Lichti, H. R. Loosli, R. Huguenin, C. Quiquerez and A. V. Wartburg; Helvetica Chimica Acta 1976; 59: 1075-1092. [8] NMR studies of [U-13C] cyclosporin A bound to cyclophilin: bound conformation and portions of cyclosporin involved in binding; S. W. Fesik, R. T. Gampe, H. L. Eaton, G. Gemmecker, E. T. Olejniczak, P. Neri, T. F. Holzman, D. A. Egan, R. Edalji, R. Simmer, R. Helfrich, J. Hochlowski and M. Jackson; Biochemistry 1991; 30: 6574-6583. [9] Structure refinement of cyclosporin a in chloroform by using RDCs measured in a stretched PDMS-gel; J. Klages, C. Neubauer, M. Coles, H. Kessler and B. Luy; ChemBioChem 2005; 6: 1672-1678. [10] Peptide conformations. Part 31. The conformation of cyclosporin A in the crystal and in solution; H. R. Loosli, H. Kessler, H. Oschkinat, H. P. Weber, T. J. Petcher and A. Widmer; Helvetica Chimica Acta 1985; 68: 682-704. [11] Design of Cyclic Peptides; O. Demmer, A. O. Frank and H. Kessler; Peptide and Protein Design for Biopharmaceutical Applications 2009; 133-176. [12] Peptoids that mimic the structure, function, and mechanism of helical antimicrobial peptides; N. P. Chongsiriwatana, J. A. Patch, A. M. Czyzewski, M. T. Dohm, A. Ivankin, D. Gidalevitz, R. N. Zuckermann and A. E. Barron; Proc Natl Acad Sci U S A 2008; 105: 2794-2799. doi:10.1073/pnas.0708254105; 0708254105 [pii]. [13] Expanded polyglutamine-binding peptoid as a novel therapeutic agent for treatment of Huntington’s disease; X. Chen, J. Wu, Y. Luo, X. Liang, C. Supnet, M. W. Kim, G. P. Lotz, G. Yang, P. J. Muchowski, T. Kodadek and I. Bezprozvanny; Chemistry & Biology 2011; 18: 1113-1125. doi:10.1016/j.chembiol.2011.06.010; S1074-5521(11)00232-8 [pii]. [14] Peptide to Peptoid Substitutions Increase Cell Permeability in Cyclic Hexapeptides; J. Schwochert, R. Turner, M. Thang, R. F. Berkeley, A. R. Ponkey, K. M. Rodriguez, S. S. Leung, B. Khunte, G. Goetz, C. Limberakis, A. S. Kalgutkar, H. Eng, M. J. Shapiro, A. M. Mathiowetz, D. A. Price, S. Liras, M. P. Jacobson and R. S. Lokey; Organic Letters 2015; 17: 2928-2931. doi:10.1021/acs.orglett.5b01162. [15] Intestinal permeability of cyclic peptides: common key backbone motifs identified; J. G. Beck, J. Chatterjee, B. Laufer, M. U. Kiran, A. O. Frank, S. Neubauer, O. Ovadia, S. Greenberg, C. Gilon, A. Hoffman and H. Kessler; Journal of the American Chemical Society 2012; 134: 12125-12133. doi:10.1021/ja303200d. [16] N-alkylation reactions and indirect formation of amino functionalities in solid-phase synthesis; C. A. Olsen, H. Franzyk and J. W. Jaroszewski; Synthesis-Stuttgart 2005; 2631-2653. [17] Solid-Phase Synthesis and Biological Properties of Psi-[Ch2nh] Pseudopeptide Analogs of a Highly Potent Somatostatin Octapeptide; Y. Sasaki, W. A. Murphy, M. L. Heiman, V. A. Lance and D. H. Coy; Journal of Medicinal Chemistry 1987; 30: 1162-1166. [18] Solid-Phase Synthesis of Peptides Containing the Ch2nh Peptide- Bond Isostere; Y. Sasaki and D. H. Coy; Peptides 1987; 8: 119-121. [19] Synthesis Using a Fmoc-Based Strategy and Biological-Activities of Some Reduced Peptide-Bond Pseudopeptide Analogs of Dynorphin a(1); J. P. Meyer, P. Davis, K. B. Lee, F. Porreca, H. I. Yamamura and V. J. Hruby; Journal of Medicinal Chemistry 1995; 38: 3462-3468. [20] Novel Gly building units for backbone cyclization: synthesis and incorporation into model peptides; S. Gazal, G. Gellerman and C. Gilon; Peptides 2003; 24: 1847-1852. [21] Solid phase synthesis of N-alkyl sulfonamides; S. M. Dankwardt, D. B. Smith, J. A. Porco and C. H. Nguyen; Synlett 1997: 854-856. [22] Highly versatile synthesis of Polyamines by Ns-strategy on a novel trityl chloride resin; T. Kan, H. Kobayashi and T. Fukuyama; Synlett 2002; 1338-1340. [23] Synthesis of an array of amides by aluminium chloride assisted cleavage of resin-bound esters; D. R. Barn, J. R. Morphy and D. C. Rees; Tetrahedron Letters 1996; 37: 3213-3216. [24] Expedient solid-phase synthesis of putative beta-turn mimetics incorporating the i+1, i+2, and i+3 sidechains; A. A. Virgilio, S. C. Schürer and J. A. Ellman; Tetrahedron Letters 1996; 37: 6961-6964. [25] Novel inhibitors of alpha 4 beta 1 integrin receptor interactions through library synthesis and screening; A. J. Souers, A. A. Virgilio, S. S. Schürer, J. A. Ellman, T. P. Kogan, H. E. West, W. Ankener and P. Vanderslice; Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 1998; 8: 2297- 2302. [26] Identification of a potent heterocyclic ligand to somatostatin receptor subtype 5 by the synthesis and screening of beta-turn mimetic libraries; A. J. Souers, A. A. Virgilio, A. Rosenquist, W. Fenuik and J. A. Ellman; Journal of the American Chemical Society 1999; 121: 1817- 1825. [27] Amino acid-azetidine chimeras: synthesis of enantiopure 3-substituted azetidine-2-carboxylic acids; Z. Sajjadi and W. D. Lubell; Journal of Peptide Research 2005; 65: 298-310. [28] Efficient solid-phase synthesis of beta-aminosubstituted piperidinols; G. Rossé, F. Ouertani and H. Schröder; Journal of Combinatorial Chemistry 1999; 1: 397-401. [29] Combinatorial chemistry. Preparation of phenoxypropanolamines; W. M. Bryan, W. F. Huffman and P. K. Bhatnagar; Tetrahedron Letters 2000; 41: 6997-7000. [30] Parallel solid-phase synthesis and structural characterization of a library of highly substituted chiral 1,3-oxazolidines; M. R. Tremblay, P. Wentworth, G. E. Lee and K. D. Janda; Journal of Combinatorial Chemistry 2000; 2: 698-709. [31] Modular synthesis and preliminary biological evaluation of stereochemically diverse 1,3-dioxanes; J. C. Wong, S. M. Sternson, J. B. Louca, R. Hong and S. L. Schreiber; Chemistry & Biology 2004; 11: 1279-1291. [32] Structural features of peptoid-peptide hybrids in lipid-water interfaces; L. E. Uggerhoj, J. K. Munk, P. R. Hansen, P. Guntert and R. Wimmer; FEBS Lett 2014; 588: 3291-3297. doi:10.1016/j. febslet.2014.07.016; S0014-5793(14)00565-1 [pii]. [33] Solid-phase synthesis of N-substituted glycine oligomers (alpha-peptoids) and derivatives; A. S. Culf and R. J. Ouellette; Molecules 2010; 15: 5282-5335. doi:10.3390/molecules15085282; molecules15085282 [pii]. [34] N-Substituted arylsulfonamide building blocks as alternative submonomers for peptoid synthesis; Simon Vézina-Dawod, Antoine Derson, Eric Biron; Tetrahedron Letters 2015, 56: 382–385. DOI: org/10.1016/j.tetlet.2014.11.104. [35] Peptoids for biomaterials science; King Hang Aaron Lau; Biomater. Sci. 2014; 2: 627. DOI: 10.1039/c3bm60269a. [36] Structure-activity relationship study of novel peptoids that mimic the structure of antimicrobial peptides; Biljana Mojsoska, Ronald N. Zuckermann, Håvard Jenssena; Antimicrob Agents Chemother 2015; 59: 4112–4120. DOI:10.1128/AAC.00237-15. [37] 2-Nitrobenzenesulfonamides and 4-Nitrobenzenesulfonamides - Exceptionally Versatile Means for Preparation of Secondary-Amines and Protection of Amines; T. Fukuyama, C. K. Jow and M. Cheung; Tetrahedron Letters 1995; 36: 6373-6374. [38] Application of the sulfonamide functional group as an anchor for solid phase organic synthesis (SPOS); K. A. Beaver, A. C. Siegmund and K. L. Spear; Tetrahedron Letters 1996; 37: 1145-1148. [39] 2,4-dinitrobenzenesulfonamides: A simple and practical method for the preparation of a variety of secondary amines and diamines.; T. Fukuyama, M. Cheung, C. K. Jow, Y. Hidai and T. Kan; Tetrahedron Letters 1997; 38: 5831-5834. [40] Combinatorial chemistry of hydantoins; A. Boeijen, J. A. W. Kruijtzer and R. M. J. Liskamp; Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 1998; 8: 2375-2380. [41] Solid-phase synthesis of amine-bridged cyclic enkephalin analogues via on-resin cyclization utilizing the Fukuyama-Mitsunobu reaction; Y. Rew and M. Goodman; Journal of Organic Chemistry 2002; 67: 8820-8826. [42] Synthesis of polyamines and polyamine toxins. An improved alkylation procedure; T. F. Andersen and K. Strømgaard; Tetrahedron Letters 2004; 45: 7929-7933. [43] Optimized selective N-methylation of peptides on solid support; E. Biron, J. Chatterjee and H. Kessler; Journal of Peptide Science 2006; 12: 213-219. [44] Introduction of functional groups into peptides via N-alkylation; O. Demmer, I. Dijkgraaf, M. Schottelius, H. J. Wester and H. Kessler; Organic Letters 2008; 10: 2015-2018. doi:10.1021/ol800654n. [45] Fukuyama-Mitsunobu alkylation in amine synthesis on solid phase revisited: N-alkylation with secondary alcohols and synthesis of curtatoxins; C. A. Olsen, M. Witt, S. H. Hansen, J. W. Jaroszewski and H. Franzyk; Tetrahedron 2005; 61: 6046-6055. [46] Investigation on the stability of the Dde protecting group used in peptide synthesis: migration to an unprotected lysine; K. Augustyns, W. Kraas and G. Jung; Journal of Peptide Research 1998; 51: 127-133. [47] Hydrazinolysis of Dde: Complete orthogonality with Aloc protecting groups; B. Rohwedder, Y. Mutti, P. Dumy and M. Mutter; Tetrahedron Letters 1998; 39: 1175-1178. [48] Full orthogonality between Dde and Fmoc: The direct synthesis of PNA-peptide conjugates; J. J. Diaz-Mochon, L. Bialy and M. Bradley; Organic Letters 2004; 6: 1127-1129. [49] PET imaging of CXCR4 receptors in cancer by a new optimized ligand; O. Demmer, E. Gourni, U. Schumacher, H. Kessler and H. J. Wester; ChemMedChem 2011; 6: 1789-1791. doi:10.1002/cmdc.201100320.